ESTUDO PRECAME
PREVENÇÃO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES COM METFORMINA EM OBESOS NÃO DIABÉTICOS
O estudo sistemático da obesidade central e da resistência insulínica na população nos mostra num futuro bem próximo uma constelação de eventos clínicos altamente nocivos ao nosso sistema cardiovascular, cérebro-vascular, sem falar, no risco aumentado e da evolução inexorável para diabetes. Os indivíduos com gordura de distribuição superior (pescoço, ombro e abdômen) apresentam maior risco para o desenvolvimento de diabetes melitus, hipertensão e doença cardiovascular. (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/Donahue RP Lancet).
A associação entre hipertrigliceridemia, obesidade, hiperinsulinemia, resistência insulínica, intolerância a glicose, hipertensão e doença coronariana tem sido motivos de estudos desde a década de 60 (Reaven GM. J Clin Invest). A combinação de obesidade abdominal e doença cardiovascular pode ser parcialmente explicada pelo comprometimento na homeostase de glicose e insulina, bem como lípides e lipoproteínas relacionadas (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/ Depres JP. N Engl J Med).
A associação entre hipertrigliceridemia, obesidade, hiperinsulinemia, resistência insulínica, intolerância a glicose, hipertensão e doença coronariana tem sido motivos de estudos desde a década de 60 (Reaven GM. J Clin Invest). A combinação de obesidade abdominal e doença cardiovascular pode ser parcialmente explicada pelo comprometimento na homeostase de glicose e insulina, bem como lípides e lipoproteínas relacionadas (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/ Depres JP. N Engl J Med).
BJORNTORP e cols,que primeiramente relataram a relação entre obesidade central com risco aumentado de diabetes e doença cardiovascular (DCV) em ambos os sexos. A relação entre o grau de obesidade e a incidência de doença cardiovascular foi estabelecida em 1983 quando foram publicados os resultados da avaliação de 5.209 homens e mulheres que participaram do estudo de Framingham (Hubert HB. Circulation).
Embora a obesidade se mostre como fator de risco independente para DCV, é importante ressaltar a existência de forte associação entre obesidade, dislipidemia, hipertensão arterial, intolerância à glicose, e hipertrofia ventricular esquerda (Bjoorntorp P. Ann Clin Invest). Finalmente, a associação entre obesidade e a ocorrência de acidentes vasculares cerebrais (AVC) foi também demonstrada no estudo de Framingham por HURBERT E COLS (Hubert HB.Circulation). Particularmente, em mulheres, esses investigadores demonstraram que a obesidade contribui de forma marcante para o risco de AVC.
Embora vários estudos tenham demonstrado nas últimas décadas uma nítida associação entre obesidade severa e maior mortalidade, até recentemente ainda persistiam controvérsias quanto aos reais malefícios de um sobrepeso de grau leve ou moderado e, particularmente, quanto ao peso ideal que predispõe à longevidade (Sheper AG.Ciba Foundation Symposium).
Nos estudos mais recentes, a inclusão de um grande número de pacientes e o seguimento por períodos superiores há cinco anos tem permitido estabelecer uma clara relação entre excesso de adiposidade e aumento de mortalidade que decorre principalmente de lesões no sistema vascular (Sheper AG.Ciba Foundation Symposium). De fato, a obesidade associa-se com grande freqüência a condições tais como dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial que favorecem a ocorrência de eventos cardiovasculares, particularmente os coronarianos (Stern M. Metab Clin Expert).
Desde que foi descrita por JEAN VAGUE, em 1947, a obesidade abdominal vem sendo repetidamente associada de forma independente à hipertensão, ao diabetes e à dislipidemia, mesmo em indivíduos que não apresentam excesso de peso.
A resistência à insulina pode ser definida com uma condição em que ocorre menor utilização da glicose em resposta à ação da insulina nos tecidos periféricos. Nessa condição, o menor consumo de glicose faz com que os seus níveis séricos tendam a se elevar, acarretando maior estimulo para a produção de insulina e hiperinsulinemia (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). A gordura abdominal visceral mostra-se como tecido metabolicamente muito ativo, apresentando alta taxa de renovação (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). Com relação à lipólise, o tecido gorduroso visceral mostra-se mais sensível à ação lipolídica das catecolaminas que à ação antilipolítica da insulina (Bjoortntorp P. Acta Medica Scandnavia). Os ácidos graxos livres liberados da gordura visceral chegam ao fígado pelo sistema portal. O maior aporte hepático de ácidos graxos livres tem como conseqüências redução na captação e degradação da insulina e aumento na produção hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), ricas em triglicérides. A maior produção de VLDL leva à maior conversão de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), com elevada potência aterogênica, e à redução nos níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Além disso, o acumulo de ácidos graxos livres no fígado acarreta aumento na neoglicogênese que resulta na maior produção hepática de glicose, ainda que na presença de níveis séricos de insulina, normalmente capazes de inibi-la. Isso caracteriza uma resistência hepática à ação da insulina (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia).
Paralelamente, os ácidos graxos livres e triglicérides em maiores quantidades na circulação sistêmicas alcançam o músculo esquelético e reduzem a captação de glicose induzida pela insulina, favorecendo a elevação dos níveis séricos de glicose. Inicialmente, a maior quantidade de ácidos graxos livres e a glicemia mais elevada estimulam a produção de insulina. A exposição crônica do pâncreas aos ácidos graxos livres, por meio de um fenômeno conhecido como lipotoxicidade, resulta na redução da secreção pancreática de insulina, podendo assim provocar o aparecimento do diabetes do tipo 2 (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia).
É bem conhecido que, atuando no sistema nervoso central, a hiperinsulinemia age aumentando a atividade do sistema nervoso simpático, gerando um estado hiperadrenérgico que promove vasoconstrição na musculatura contribuindo para a elevação dos níveis da pressão arterial. Além disso, tanto a insulina como o aumento da atividade simpático pode estimular a reabsorção renal de sódio, que por sua vez também contribui para a elevação da pressão arterial (Landsberg L. Hypertension).
Além de servir como estoque de lipídios, a célula adiposa produz e secreta diversos hormônios, chamados coletivamente de adipocinas, as quais podem influenciar profundamente o metabolismo e o gasto energético. A expressão de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) está aumentada na gordura de roedores e de humanos obesos, e pode promover a fosforilação do IRS-1 em serina, resultando em menor atividade quinase do receptor de insulina e resistência à insulina (Hotamisligil GS. Science). Em roedores, anticorpos anti-TNF-a melhoram significativamente a resistência à insulina (Ventre J. Diabetes), bem como a ausência total do receptor de TNF-a (Sethi JK. FEBS/Uysal KT. Nature). Em humanos, no entanto, a importância desse mecanismo ainda é controversa, visto que estudos limitados com anticorpos anti-TNF-a demonstraram pouco ou nenhum efeito sobre o estado de resistência à insulina (Ofei F. Diabetes).
A leptina, um hormônio da família das citocinas, é produzida pelo tecido adiposo e age em receptores no sistema nervoso central e em outros locais para inibir a ingesta alimentar e promover o gasto energético (Friendman JM. Nature/ Halaas JL. J Endocrinol). O mecanismo molecular por meio do qual a leptina e outros agentes anorexigênicos reduzem o apetite parece envolver a inativação hipotalâmica da AMPK ("AMP-activated protein kinase") pela hiperleptinemia gerada pela adiposidade excessiva, elevando os níveis locais de malonil CoA e inibindo a fome (Unger RH. Cell). A resistência à insulina caracteriza estados de deficiência ou resistência graves à leptina, como os camundongos ob/ob ou db/db, ou modelos genéticos de diabetes lipoatrófico (Asilmaz E. J Clin Invest / Lee G. Mamm Genome). Em alguns desses, a administração de leptina exógena melhora a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina, independentemente dos efeitos na ingesta alimentar, provavelmente afetando vias neuroendócrinas que modulam a ação da insulina no fígado (Halaas JL. Science), embora essa citocina possa também ter efeitos diretos nos hepatócitos (Lee Y. J. Biol Chem). Em humanos, a deficiência congênita de leptina ou mutações em seu receptor ocorrem em casos extremamente raros e têm sido associadas com obesidade grave, mas não com diabetes (Montague CT. Nature), porém os casos estudados são de indivíduos jovens e ainda não é possível prever se eles irão desenvolver resistência à insulina ou diabetes no futuro.
Adiponectina (também chamada Acrp30 ou adipoQ) é um peptídeo derivado de adipócitos, que possui domínio colagenoso na sua porção aminoterminal e um domínio globular homólogo ao fator do complemento C1q (fruebist J. Proc Natl Acad Sci USA). Estudos recentes demonstraram que a expressão de mRNA da adiponectina está reduzida em humanos obesos e camundongos e em alguns modelos de diabetes lipoatrófico. O tratamento agudo de camundongos com essa adipocina reduz a resistência à insulina, os níveis plasmáticos de AGL e o conteúdo de triglicérides no músculo e no fígado, e aumenta a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos e no gasto energético (Yamauchi T. Nat Med). Em camundongos lipoatróficos, a resistência à insulina é revertida pela combinação de doses fisiológicas de adiponectina e leptina, mas só parcialmente por essas adipocinas isoladas (Yamauchi t. Nature Med). Em hepatócitos isolados, a adiponectina aumenta a capacidade da insulina de suprimir a produção de glicose (Combs TP. J Clin Invest/Berg AH. Nat Med). Uma pesquisa recente utilizando a técnica de rastreamento do genoma em humanos mapeou um lócus para suscetibilidade ao diabetes do tipo 2 e síndrome metabólica no cromossomo 3q27, em uma região próxima ao gene da adiponectina (Vionnet N. Am J Hum Genet).
A resistina, o hormônio peptídico secretado por adipócitos descoberto mais recentemente, pertence a uma família de proteínas relacionadas conhecidas por RELMs ("resistin-like molecules") e FIZZ ("found in inflammatory zone"). Estudos iniciais sugeriram que a resistina poderia causar resistência à insulina, já que foram documentados elevados níveis circulantes e teciduais desse hormônio em camundongos obesos, que eram reduzidos pela drogas antidiabéticas da classe das tiazolidinedionas (Steppan CM. Proc Natl Acad Sci USA). Além disso, a administração de anticorpos anti-resistina reduziu a glicemia e melhorou a ação da insulina em camundongos com obesidade induzida por dieta. No entanto, estudos subseqüentes não confirmaram esses achados iniciais (Nagaev I. Biochem Biophys Res Commun). O papel potencial da resistina na síndrome de resistência à insulina ainda é incerto e complicado, em decorrência das incertezas sobre a existência de um homólogo desse hormônio em humanos (Smith U. Obes Res).
A metformina é um composto do grupo das biguanidas que aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado. A redução da glicemia provocada pela metformina se deve especialmente à diminuição da produção hepática de glicose. Não está associada a aumento de peso, podendo, inclusive determinar uma diminuição de dois a três quilos durante os primeiros seis meses de tratamento. Reduz os níveis de triglicérides de 10 a 15% e também do inibidor a-1 do ativador do plasminogênio (Gross JL. Arq Brs End Metab). No UKPDS a metformina foi a única medicação que determinou uma diminuição significativa da incidência de complicações cardiovasculares em paciente obesos, inclusive infarto do miocárdio e morte (UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS).
Os efeitos adversos mais freqüentes são desconforto abdominal e diarréia, que são usualmente leves e transitórios. Menos de 5% dos pacientes não toleram a metformina. Acidose láctica é rara (cerca de três casos por 100.000 pacientes / ano), particularmente se respeitada suas contra-indicações (Gross et al).
A metformina tem contra-indicação parcial em pacientes com insuficiência renal (creatinina > 1,5 mg/dl em homens e > 1,4 mg/dl em mulheres), insuficiência cardíaca congestiva grau IV, doença hepática crônica (transaminases > 3 vezes o limite superior da normalidade) e uso abusivo de álcool. O medicamento deve ser interrompido durante o procedimento cirúrgicos, radiográficos com uso de contraste e intercorrência médicos grave (Gross et al).Pesquisa cientifica inicial que origina os estudos protegidos PRECAME LIGHT ( prevenção de eventos cardiovasculares com metformina em pacientes obesos não diabeticos com insuficiência cardiaca grau I e II ), PRECAME PLUS ( prevenção de eventos cardiovasculares atraves da prevencão de reestenose intracoronariana com administracão de metformina via oral ), PRECAME GOLD ( prevenção de eventos cardiovasculares com stent hemodiluido com metformina para impedir reestenose intrastent coronariana ), ressaltando novamente que a indicacão do medicamento sensibilizador de insulina é para pacientes não diabeticos, porém, portadores de resistencia insulinica, aumento de cintura abdominal ou obesidade.No estudo HOPE ( Heart Ouctomes Prevention Evaluation ), constatou-se, que quanto maior a circuferência abdominal, maior a taxa de eventos cardiovasculares, e no estudo ARIC ( Atherosclerosis Risk in Communities ) a presenca de sindrome metabolica aumentou o risco de doenca cardiovascular e acidente vascular cerebral ( AVC ) especialmente em mulheres. No ensaio OAT ( Occluded Artery Trial ), a intervencão percutânea não foi superior à terapia médica e elevou a taxa de infarto do miocárdio. Portanto, o tratamento médico agressivo é muito eficaz para prevenir eventos cardiovasculares maiores( Fonseca F Simpósio Astra Zeneca 2007 ).O ponto de corte para considerar o aumento da circuferência abdominal depende da populacão examinada. O ATP III ( Adult Treatment Painel III ) estabelece valores para homens > 102 cm e para mulheres > 88 cm para mulheres. A ampliacão da circunferência abdominal adquire muita importância no diagnóstico da sindrome metabolica por ser um marcador de obesidade intravisceral. A obesidade visceral associa-se à ativacão de adipócitos, que secretam citocinas que promovem inflamacão, resistência insulínica e aumento de ácidos graxos livres. Esses ácidos graxos produzem no fígado resistência insulínica e elevacão de colesterol LDL. Por isso, o verdadeiro problema é a obesidade visceral. ( Steiner G Simposio Astra Zeneca 2007 ).No estudo INTERHEART, observou-se que o aumento da razão circunferência abdominal /quadril eleva o risco de infarto em nível mundial, confirmando-se esse incremento do risco na populacão latino-americana. A resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensadora são causas de múltiplos transtornos, tais como obesidade central, alteracão do metabolismo de carboidratos e estados pró-coagulantes, que provocam, finalmente, enfermidade cardiovascular. ( Steiner G Simposio Astra Zeneca ).
O estudo PRECAME é um estudo inedito, exclusivo, inovador, que invade a base do iceberg do processo aterosclerotico, vai à fundo, no cerne do inicio do processo de formação da placa de ateroma, que acomete o leito vascular sistêmico, principalmente as arterias aorta, coronarianas e cerebrais, que irrigam os principais orgãos alvos do organismo humano.( Santos W Clinica Corpori Sano ).
Relataremos tópicos cientificos resumidos, para melhor compreensão deste estudo complexo, que forma a " Teoria Metabólica de Walter ".
I- Gordura de distribuição superior ( pescoço, ombro e abdômen ): maior risco para desenvolver diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica e doença cardiovascular.
II- Obesidade abdominal e doença cardiovascular: homeostase de glicose e insulina
III- Obesidade abdominal: fator de risco independente de doença cardiovascular
IV- Ligação de obesidade e AVC: estudo de Framinghan por HUBERT e col.
V- Excesso de adiposidade: aumento de mortalidade, devido lesão de sistema vascular.
VI- Resistência insulínica: menor utilização de glicose em resposta a ação de insulina nos tecidos periféricos.
VII- Menor consumo de glicose faz com que os seus níveis séricos tendem a se elevar, acarretando maior estimulo para a produção de insulina e hiperinsulinemia.
VIII- Gordura abdominal visceral: tecido metabolicamente ativo com alta taxa de renovação.
IX- Lipólise: tecido gorduroso visceral mais sensível à ação lipolítica das catecolaminas.
X- Ácidos graxos livres liberados pela gordura visceral, chegam ao fígado pela sistema portal.
XI- O maior aporte hepático de AGL têm como conseqüência: menor captação e degradação de insulina, maior produção hepática de lipoproteínas de muito baixo densidade (VLDL ) ricas em TRIGLICERIDEOS.
XII- Maior produção de VLDL leva à maior conversão de lipoproteina de baixa densidade ( LDL ), com elevada potência aterogênica e à redução dos níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade ( HDL ).
XIII- Acumulo de AGL no fígado: proporciona um aumento da neoglicogênese, com maior produção hepática de glicose, mesmo na presença de níveis séricos de insulina, evidenciando a RESISTÊNCIA HEPATICA à ação de insulina.
XIV- O AGL e os triglicerídeos em maior quantidade na circulação sistêmica, se acumulam nos músculos esqueléticos e diminuem a captação de glicose induzida pela insulina, tendo como conseqüência aumentos dos níveis séricos de glicose.
XV- Inicialmente a maior quantidade de AGL e glicemia, estimulam a produção de insulina, porém, a exposição crônica do pâncreas aos AGL, concorrem a uma LIPOTOXICIDADE, resultando na redução da secreção pancreática de insulina, ocasionando o DM tipo II.
XVI- No SNC a hiperinsulinemia age aumentando a atividade do SNAsimpatico, gerando um estado hiperadrenérgico, levando a uma vasoconstricção da musculatura, com aumento da pressão arterial.
XVII- Hiperinsulinemia e aumento da atividade simpática: estimula a reabsorção renal de sódio, com aumento de PA.
XVIII- Metformina: composto do grupo das biguanidas, proporciona aumento da sensibilidade de insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado.
XIX- Propriedades: diminui a produção hepática de glicose, diminui 2 a 3 quilos, durante os primeiros seis meses de tratamento, diminui os níveis de triglicerídeos em 10 a 15%, diminui níveis de PAI1 ( inibidor alfa1 do ativador do plasminogênio ).
XX- No UKPDS a metformina foi a única medicação que determinou uma diminuição significativa da incidência de complicações cardiovasculares em pacientes obesos, inclusive IAM e MORTE.
XXI- Efeitos adversos: desconforto abdominal, diarréia, acidose láctica é rara.
XXII- CI parcial: insuficiência renal, ICC graú IV, dça hepática crônica, uso abusivo de álcool.
OBESIDADE CENTRAL, BASES CELULARES DA SINDROME METABOLICA.
XXIII- A obesidade está assumindo dimensões de pandemia mundial.
XXIV- Interação de fatores genéticos e ambientais, aliados ao estilo de vida sedentário, tem implicação no ponto de vista patogênico da obesidade.
XXV- Alterações hormonais e moleculares associadas a obesidade central têm papel direto na patogênese da síndrome.
XXVI- Resistência insulínica, disfunção endotelial e atividade crônica do sistema imune tèm papel importante como causadores e iniciadores da síndrome.
XXVII- No mecanismo hormonal, tem destaque a participação da insulina, que tem repercussões endócrino-metabólicas importantes e complexas, e o IGF-1, o mais importante fator de crescimento.
XXVIII- A insulina juntamente com o IGF-1 estão implicados na síntese de esteróides, que contribuem para a piora da resistência à insulínica.
XXIX- Síndrome Metabólica: interação de vários fatores como predisposição genética, sedentarismo, obesidade central independente de excesso de peso corporal, resistência à insulina, disfunção endotelial, ativação crônica do sistema imune inato.
XXX- Obesidade central: excesso de ingestão calórica, desenvolvimento de resistência insulínica e adiposidade.
XXXI- O tecido adiposo é um órgão extremamente ativo do ponto de vista tanto metabólico como secretório, liberando para a circulação sistêmica grande número de peptídeos ativos, fator de complemento e citocinas.( Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as na endocrine organ. Triends Endocrinol. Metab. 2000;11:327-32 ).
XXXII- A adiposidade de distribuição preferentemente central ou intra-abdominal, contribui mais para os efeitos adversos, como a lipotoxicidade.
XXXIII- A lipotoxicidade seria o análogo da glicotoxicidade da hiperglicemia crônica.
XXXIV- Na obesidade e em situações de resistência à insulina, ocorre deterioração progressiva da função da célula beta pancreática, secundários à exposição crônica aos AGL.
XXXV- Situações de exposição crônica aos AGL de cadeia longa, associada aos altos níveis de leptina, promovem estresse oxidativo e de ativação das vias inflamatórias, ocasionando LIPOAPTOSE ou seja morte celular programada induzida por altos níveis circulantes de AGL, que pode afetar principalmente as células beta do pâncreas.
XXXVI- A insulina liga-se ao receptor de superfície, que ativa sua atividade tirosina quimase intrínseca.
XXXVII- A quimase do receptor ativado fosforila com resíduos de tirosina, formando substratos protéicos.
XXXVIII- Substratos de receptor de insulina fosforilados funcionam como proteínas “ docking “, ligando-se a outras moléculas de sinalização intracelular.
XXXIX- Adiposidade intra-abdominal: tecido adiposo libera para a circulação AGL, com aumento de suas taxas séricas.
XXXX- AGL elevados por tempo prolongado: ação direta sobre sinalização da insulina muscular e hepática, reduzindo as respostas normais à insulina.
XXXXI- Diminuindo a incorporação de glicose pelo músculo esquelético com aumento da neoglicogênese e do fornecimento de glicose do fígado para a circulação.
XXXXII- Em ambos os tecidos, o excesso de AGL, determina o acúmulo de ACILCOA e seus derivados.
XXXXIII- Gordura ectópica depositada no cardiomíocito: deposição de triglicerídeos associado a obesidade intra-abdominal.
XXXXIV- Os adipocitos produzem adipocitocinas e resistina ( polipeptideo ).
XXXXV- Resistina inibe a adipogênese.
XXXXVI- No homen, a insulina e o fator de necrose tumoral alfa ( TNF-ALFA ) que estão aumentados na resistência à insulina, inibe a expressão de resistina.
XXXXVII- Quando os tecidos periféricos se tornam resistentes à insulina à ação metabólica da insulina, não há necessariamente elevação dos níveis de glicose circulante, porque as células beta tem capacidade muito grande de aumentar a produção e secreção de insulina, mantendo por longo tempo uma situação metabólica de HIPERINSULINISMO CRÒNICO associado a normoglicemia.
XXXXVIII- No hiperinsulinismo crônico: ocorrem alterações metabólicas ideais para aterogênese acelerada.
XXXXIX- Experimentalmente, em humanos, pode-se observar que a manutenção de dietas de alto índice glicêmico, resultam em hiperinsulinemia e em elevação dos AGL pós-prandiais, e de VLDL, simulando situações de resistência à insulina.( Pereira MA, jacobs DR Jr e col. Dairy consumption, obesity and the insulin resistance syndrome in Young adults: The cardia study JAMA 2002; 287 ).
L-A disfunção endotelial secundaria à deficiência de produção de oxido nítrico em resposta a estímulos fisiológicos, como a própria insulina e a pressão de cisalhamento na parede vascular, levam a HAS, e à expressão de moléculas de adesão que representam o inicio do processo de aterosclerose.
LI- Disfunção vascular na resistência à insulina resulta de vários defeitos na sinalização da insulina no músculo vascular liso e no endotélio.
LII- A hiperinsulinemia, que resulta do estado crônico de resistência metabólica à insulina proporciona disfunção vascular, por meio de estímulo de vias de sinalização celular que continuam a responder a altos níveis de hormônios.
LIII- A manutenção da resposta do sistema envolvido em proliferação celular por meio do MAP quimase, combinada à perda de sinais protetores da fosfatidelinositol quimase pode ter importante contribuição na disfunção vascular da resistência à insulina ( Goldstein BJ et col Tyrosine Dephosphorylation and diactivation of insulin receptor substrate-1 by protein-tyrosine phogralate 1B. Possible facilitation by the formation of a temary complex with the Grb2 adaptor protein. J Biol Cherm 2000; 275
LIV- Em pacientes com resistência à insulina e hiperglicemia, ocorre um mecanismo adicional conseqüente à própria hiperglicemia, que é o excesso de estresse oxidativo celular resultante do metabolismo excessivo de glicose na mitocôndria.
LV- Há evidências consistentes do desenvolvimento de um sistema de retroalimentação negativo entre ganho de peso e sensibilidade à insulina, de tal modo que o aumento de peso promoveria progressiva resistência à ação da insulina no sentido de desacelerar um ganho de tecido adiposo ainda maior.
LVI- A hiperinsulinemia nos casos de resistência à insulina é conseqüência direta do aumento da secreção da insulina secundaria a um deslocamento para a esquerda da curva de resposta de glicose, estimulada por insulina associada à diminuição do “ clearence “ de insulina .Albert KG, Zinnet PZ. Definition, diagnosis and classification. of diabetes mellitus and its complications. Diabet. Med.1998;15:539-53.
LVII- Estudos longitudinais suportam a hipótese de que a resistência à insulina, seria realmente uma conseqüência da obesidade, e ainda mais, funcionaria como um sistema adaptativo que se oporia ao ganho de peso excessivo.
LVIII- Outro dado importante foi o valor preditivo da hiperinsulinemia inicial para desenvolvimento de dislipidemia e hipertensão arterial, quatro anos mais tarde.
LIX- A correlação entre ganho de peso e hiperinsulinemia foi mais forte que HAS ou dislipidemia, o que é consistente com a interpretação de que a resistência à insulina é o principal fator responsável pelos distúrbios metabólicos.
LX- Do ponto de vista metabólico, é importante lembrar que os AGL fornecidos pelo tecido adiposo, conseqüente a lipólise, induzem resistência à insulina, tanto em sua utilização periférica, inibindo a translocação do glut m e sua inserção na membrana celular muscular, como agindo diretamente na célula beta, diminuindo a secreção de insulina ( LIPOTOXICIDADE ).
LXI- O tecido adiposo, principalmente visceral, poderia ser considerado atualmente o maior órgão endócrino do organismo, pela quantidade e variedade de hormônio e citocinas que é capaz de sintetizar e secretar.
LXII- O TNF-alfa tem importante papel nas alterações do metabolismo de lipídes encontrados na síndrome metabólica e na resistência à insulina. Essa citocina induz hipertrigliceridemia por meio de estímulo da síntese de VLDL paralelamente à diminuição do HDL-c, convêm lembrar que esses receptores também se encontram aumentados na presença de resistência à insulina. Fernandes-Real JM et col Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis fator receptor 2 and insulin resistance. Diabetes 1998;47:1757-62./Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptors 1 and 2 independent determinants of plasma choles.
LXIII- A titulo de esclarecimento há três isoformes de óxido nítrico sintase: a neuronal, endotelial e a forma induzível, sendo que a produção está diminuída na HAS.
LXIV- A obesidade visceral está associada a hiperinsulinemia e níveis elevados de TNF-alfa., que estimula a produção de endotelina 1 e angiotensinogênio “in vitro “.Em humanos, o lócus de gene de TNF-alfa parece estar implicado no desenvolvimento de HAS + resistência à insulina.
LXV- Também foi demonstrado que os monócitos circulantes secretam quantidades aumentadas de TNF-alfa nos hipertensos.
LXVI- A interleucina 6 ( IL6 ) é uma citocina multifuncional produzida por vários tipos de células, como endotelial, fibroblasto, miocito, adipócito e células do sistema imune. Funciona como um mediador inflamatório, aumentado em resposta ao estresse e encontra-se aumentado na síndrome metabólica e na resistência à insulina.
LXVII- A administração de IL6 em mulheres causa aumento do tônus simpático central, da noradrenalina circulante e da freqüência cardíaca. Além disso, induz aumento do fibrinogênio, aumentando a viscosidade do sangue e o angiotensinogênio, levando à maior formação de angiotensina, que é um importante vasoconstrictor.
LXVIII- A leptina, um peptídeo secretado pelo adipócito, relacionada a HAS, aumenta o tônus adrenérgico.
LXIX- A hiperinsulinemia age no SNC, causando hiperatividade do SN simpático, contribuindo para o aumento da reabsorção tubular de sódio, levando a expansão de volume, efeito que permanece ativo, mesmo em condições de resistência às ações metabólicas da insulina.
LXX- A hiperinsulinemia compensatória crônica suprime a síntese hepática de proteína ligadora de IGFBP-1, resultando em maior liberação de IGF-1, que é biologicamente ativo, sendo o mais potente fator de crescimento, sendo mitogênico para todos os tecidos do organismo.
LXXI- Temos assim IGF-1 cronicamente elevado e IGFBP-3 baixo, que a sua redução crônica, pode contribuir ainda mais, para o crescimento desordenado de vários tecidos por meio da estimulação dos receptores nucleares do acido retinico pela hiperinsulinemia.A proliferação de musculatura lisa vascular poderia ser exemplo do efeito de fatores de crescimento não controlados na hiperinsulinemia crônica de resistência à insulina.A insulina e o IGF- 1 estimula a síntese de androgênios pelo ovário e pelo testículo. Por sua vez, os hormônios esteróides elevados podem contribuir para a acentuação de resistência à insulina.Cordoin L, at col. Hyperinsulinemic diseases of civilization.
II- Obesidade abdominal e doença cardiovascular: homeostase de glicose e insulina
III- Obesidade abdominal: fator de risco independente de doença cardiovascular
IV- Ligação de obesidade e AVC: estudo de Framinghan por HUBERT e col.
V- Excesso de adiposidade: aumento de mortalidade, devido lesão de sistema vascular.
VI- Resistência insulínica: menor utilização de glicose em resposta a ação de insulina nos tecidos periféricos.
VII- Menor consumo de glicose faz com que os seus níveis séricos tendem a se elevar, acarretando maior estimulo para a produção de insulina e hiperinsulinemia.
VIII- Gordura abdominal visceral: tecido metabolicamente ativo com alta taxa de renovação.
IX- Lipólise: tecido gorduroso visceral mais sensível à ação lipolítica das catecolaminas.
X- Ácidos graxos livres liberados pela gordura visceral, chegam ao fígado pela sistema portal.
XI- O maior aporte hepático de AGL têm como conseqüência: menor captação e degradação de insulina, maior produção hepática de lipoproteínas de muito baixo densidade (VLDL ) ricas em TRIGLICERIDEOS.
XII- Maior produção de VLDL leva à maior conversão de lipoproteina de baixa densidade ( LDL ), com elevada potência aterogênica e à redução dos níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade ( HDL ).
XIII- Acumulo de AGL no fígado: proporciona um aumento da neoglicogênese, com maior produção hepática de glicose, mesmo na presença de níveis séricos de insulina, evidenciando a RESISTÊNCIA HEPATICA à ação de insulina.
XIV- O AGL e os triglicerídeos em maior quantidade na circulação sistêmica, se acumulam nos músculos esqueléticos e diminuem a captação de glicose induzida pela insulina, tendo como conseqüência aumentos dos níveis séricos de glicose.
XV- Inicialmente a maior quantidade de AGL e glicemia, estimulam a produção de insulina, porém, a exposição crônica do pâncreas aos AGL, concorrem a uma LIPOTOXICIDADE, resultando na redução da secreção pancreática de insulina, ocasionando o DM tipo II.
XVI- No SNC a hiperinsulinemia age aumentando a atividade do SNAsimpatico, gerando um estado hiperadrenérgico, levando a uma vasoconstricção da musculatura, com aumento da pressão arterial.
XVII- Hiperinsulinemia e aumento da atividade simpática: estimula a reabsorção renal de sódio, com aumento de PA.
XVIII- Metformina: composto do grupo das biguanidas, proporciona aumento da sensibilidade de insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado.
XIX- Propriedades: diminui a produção hepática de glicose, diminui 2 a 3 quilos, durante os primeiros seis meses de tratamento, diminui os níveis de triglicerídeos em 10 a 15%, diminui níveis de PAI1 ( inibidor alfa1 do ativador do plasminogênio ).
XX- No UKPDS a metformina foi a única medicação que determinou uma diminuição significativa da incidência de complicações cardiovasculares em pacientes obesos, inclusive IAM e MORTE.
XXI- Efeitos adversos: desconforto abdominal, diarréia, acidose láctica é rara.
XXII- CI parcial: insuficiência renal, ICC graú IV, dça hepática crônica, uso abusivo de álcool.
OBESIDADE CENTRAL, BASES CELULARES DA SINDROME METABOLICA.
XXIII- A obesidade está assumindo dimensões de pandemia mundial.
XXIV- Interação de fatores genéticos e ambientais, aliados ao estilo de vida sedentário, tem implicação no ponto de vista patogênico da obesidade.
XXV- Alterações hormonais e moleculares associadas a obesidade central têm papel direto na patogênese da síndrome.
XXVI- Resistência insulínica, disfunção endotelial e atividade crônica do sistema imune tèm papel importante como causadores e iniciadores da síndrome.
XXVII- No mecanismo hormonal, tem destaque a participação da insulina, que tem repercussões endócrino-metabólicas importantes e complexas, e o IGF-1, o mais importante fator de crescimento.
XXVIII- A insulina juntamente com o IGF-1 estão implicados na síntese de esteróides, que contribuem para a piora da resistência à insulínica.
XXIX- Síndrome Metabólica: interação de vários fatores como predisposição genética, sedentarismo, obesidade central independente de excesso de peso corporal, resistência à insulina, disfunção endotelial, ativação crônica do sistema imune inato.
XXX- Obesidade central: excesso de ingestão calórica, desenvolvimento de resistência insulínica e adiposidade.
XXXI- O tecido adiposo é um órgão extremamente ativo do ponto de vista tanto metabólico como secretório, liberando para a circulação sistêmica grande número de peptídeos ativos, fator de complemento e citocinas.( Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as na endocrine organ. Triends Endocrinol. Metab. 2000;11:327-32 ).
XXXII- A adiposidade de distribuição preferentemente central ou intra-abdominal, contribui mais para os efeitos adversos, como a lipotoxicidade.
XXXIII- A lipotoxicidade seria o análogo da glicotoxicidade da hiperglicemia crônica.
XXXIV- Na obesidade e em situações de resistência à insulina, ocorre deterioração progressiva da função da célula beta pancreática, secundários à exposição crônica aos AGL.
XXXV- Situações de exposição crônica aos AGL de cadeia longa, associada aos altos níveis de leptina, promovem estresse oxidativo e de ativação das vias inflamatórias, ocasionando LIPOAPTOSE ou seja morte celular programada induzida por altos níveis circulantes de AGL, que pode afetar principalmente as células beta do pâncreas.
XXXVI- A insulina liga-se ao receptor de superfície, que ativa sua atividade tirosina quimase intrínseca.
XXXVII- A quimase do receptor ativado fosforila com resíduos de tirosina, formando substratos protéicos.
XXXVIII- Substratos de receptor de insulina fosforilados funcionam como proteínas “ docking “, ligando-se a outras moléculas de sinalização intracelular.
XXXIX- Adiposidade intra-abdominal: tecido adiposo libera para a circulação AGL, com aumento de suas taxas séricas.
XXXX- AGL elevados por tempo prolongado: ação direta sobre sinalização da insulina muscular e hepática, reduzindo as respostas normais à insulina.
XXXXI- Diminuindo a incorporação de glicose pelo músculo esquelético com aumento da neoglicogênese e do fornecimento de glicose do fígado para a circulação.
XXXXII- Em ambos os tecidos, o excesso de AGL, determina o acúmulo de ACILCOA e seus derivados.
XXXXIII- Gordura ectópica depositada no cardiomíocito: deposição de triglicerídeos associado a obesidade intra-abdominal.
XXXXIV- Os adipocitos produzem adipocitocinas e resistina ( polipeptideo ).
XXXXV- Resistina inibe a adipogênese.
XXXXVI- No homen, a insulina e o fator de necrose tumoral alfa ( TNF-ALFA ) que estão aumentados na resistência à insulina, inibe a expressão de resistina.
XXXXVII- Quando os tecidos periféricos se tornam resistentes à insulina à ação metabólica da insulina, não há necessariamente elevação dos níveis de glicose circulante, porque as células beta tem capacidade muito grande de aumentar a produção e secreção de insulina, mantendo por longo tempo uma situação metabólica de HIPERINSULINISMO CRÒNICO associado a normoglicemia.
XXXXVIII- No hiperinsulinismo crônico: ocorrem alterações metabólicas ideais para aterogênese acelerada.
XXXXIX- Experimentalmente, em humanos, pode-se observar que a manutenção de dietas de alto índice glicêmico, resultam em hiperinsulinemia e em elevação dos AGL pós-prandiais, e de VLDL, simulando situações de resistência à insulina.( Pereira MA, jacobs DR Jr e col. Dairy consumption, obesity and the insulin resistance syndrome in Young adults: The cardia study JAMA 2002; 287 ).
L-A disfunção endotelial secundaria à deficiência de produção de oxido nítrico em resposta a estímulos fisiológicos, como a própria insulina e a pressão de cisalhamento na parede vascular, levam a HAS, e à expressão de moléculas de adesão que representam o inicio do processo de aterosclerose.
LI- Disfunção vascular na resistência à insulina resulta de vários defeitos na sinalização da insulina no músculo vascular liso e no endotélio.
LII- A hiperinsulinemia, que resulta do estado crônico de resistência metabólica à insulina proporciona disfunção vascular, por meio de estímulo de vias de sinalização celular que continuam a responder a altos níveis de hormônios.
LIII- A manutenção da resposta do sistema envolvido em proliferação celular por meio do MAP quimase, combinada à perda de sinais protetores da fosfatidelinositol quimase pode ter importante contribuição na disfunção vascular da resistência à insulina ( Goldstein BJ et col Tyrosine Dephosphorylation and diactivation of insulin receptor substrate-1 by protein-tyrosine phogralate 1B. Possible facilitation by the formation of a temary complex with the Grb2 adaptor protein. J Biol Cherm 2000; 275
LIV- Em pacientes com resistência à insulina e hiperglicemia, ocorre um mecanismo adicional conseqüente à própria hiperglicemia, que é o excesso de estresse oxidativo celular resultante do metabolismo excessivo de glicose na mitocôndria.
LV- Há evidências consistentes do desenvolvimento de um sistema de retroalimentação negativo entre ganho de peso e sensibilidade à insulina, de tal modo que o aumento de peso promoveria progressiva resistência à ação da insulina no sentido de desacelerar um ganho de tecido adiposo ainda maior.
LVI- A hiperinsulinemia nos casos de resistência à insulina é conseqüência direta do aumento da secreção da insulina secundaria a um deslocamento para a esquerda da curva de resposta de glicose, estimulada por insulina associada à diminuição do “ clearence “ de insulina .Albert KG, Zinnet PZ. Definition, diagnosis and classification. of diabetes mellitus and its complications. Diabet. Med.1998;15:539-53.
LVII- Estudos longitudinais suportam a hipótese de que a resistência à insulina, seria realmente uma conseqüência da obesidade, e ainda mais, funcionaria como um sistema adaptativo que se oporia ao ganho de peso excessivo.
LVIII- Outro dado importante foi o valor preditivo da hiperinsulinemia inicial para desenvolvimento de dislipidemia e hipertensão arterial, quatro anos mais tarde.
LIX- A correlação entre ganho de peso e hiperinsulinemia foi mais forte que HAS ou dislipidemia, o que é consistente com a interpretação de que a resistência à insulina é o principal fator responsável pelos distúrbios metabólicos.
LX- Do ponto de vista metabólico, é importante lembrar que os AGL fornecidos pelo tecido adiposo, conseqüente a lipólise, induzem resistência à insulina, tanto em sua utilização periférica, inibindo a translocação do glut m e sua inserção na membrana celular muscular, como agindo diretamente na célula beta, diminuindo a secreção de insulina ( LIPOTOXICIDADE ).
LXI- O tecido adiposo, principalmente visceral, poderia ser considerado atualmente o maior órgão endócrino do organismo, pela quantidade e variedade de hormônio e citocinas que é capaz de sintetizar e secretar.
LXII- O TNF-alfa tem importante papel nas alterações do metabolismo de lipídes encontrados na síndrome metabólica e na resistência à insulina. Essa citocina induz hipertrigliceridemia por meio de estímulo da síntese de VLDL paralelamente à diminuição do HDL-c, convêm lembrar que esses receptores também se encontram aumentados na presença de resistência à insulina. Fernandes-Real JM et col Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis fator receptor 2 and insulin resistance. Diabetes 1998;47:1757-62./Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptors 1 and 2 independent determinants of plasma choles.
LXIII- A titulo de esclarecimento há três isoformes de óxido nítrico sintase: a neuronal, endotelial e a forma induzível, sendo que a produção está diminuída na HAS.
LXIV- A obesidade visceral está associada a hiperinsulinemia e níveis elevados de TNF-alfa., que estimula a produção de endotelina 1 e angiotensinogênio “in vitro “.Em humanos, o lócus de gene de TNF-alfa parece estar implicado no desenvolvimento de HAS + resistência à insulina.
LXV- Também foi demonstrado que os monócitos circulantes secretam quantidades aumentadas de TNF-alfa nos hipertensos.
LXVI- A interleucina 6 ( IL6 ) é uma citocina multifuncional produzida por vários tipos de células, como endotelial, fibroblasto, miocito, adipócito e células do sistema imune. Funciona como um mediador inflamatório, aumentado em resposta ao estresse e encontra-se aumentado na síndrome metabólica e na resistência à insulina.
LXVII- A administração de IL6 em mulheres causa aumento do tônus simpático central, da noradrenalina circulante e da freqüência cardíaca. Além disso, induz aumento do fibrinogênio, aumentando a viscosidade do sangue e o angiotensinogênio, levando à maior formação de angiotensina, que é um importante vasoconstrictor.
LXVIII- A leptina, um peptídeo secretado pelo adipócito, relacionada a HAS, aumenta o tônus adrenérgico.
LXIX- A hiperinsulinemia age no SNC, causando hiperatividade do SN simpático, contribuindo para o aumento da reabsorção tubular de sódio, levando a expansão de volume, efeito que permanece ativo, mesmo em condições de resistência às ações metabólicas da insulina.
LXX- A hiperinsulinemia compensatória crônica suprime a síntese hepática de proteína ligadora de IGFBP-1, resultando em maior liberação de IGF-1, que é biologicamente ativo, sendo o mais potente fator de crescimento, sendo mitogênico para todos os tecidos do organismo.
LXXI- Temos assim IGF-1 cronicamente elevado e IGFBP-3 baixo, que a sua redução crônica, pode contribuir ainda mais, para o crescimento desordenado de vários tecidos por meio da estimulação dos receptores nucleares do acido retinico pela hiperinsulinemia.A proliferação de musculatura lisa vascular poderia ser exemplo do efeito de fatores de crescimento não controlados na hiperinsulinemia crônica de resistência à insulina.A insulina e o IGF- 1 estimula a síntese de androgênios pelo ovário e pelo testículo. Por sua vez, os hormônios esteróides elevados podem contribuir para a acentuação de resistência à insulina.Cordoin L, at col. Hyperinsulinemic diseases of civilization.
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